取得专利权解释:抗磁心药物康普瑞汀水溶性诱导剂及其预备办法
技术组织球体
本看见触及药物和神秘的互换TEC做成某事诱导剂。,某一事项地说,一种二 性多聚物小分子加以润色的抗磁心药物康普瑞汀水溶性诱导剂及其预备办法。
技术放康普瑞汀(combretastatins)是从南非寒带树木非洲的矮柔韧的(Combretum Caffrum 从中服务器出的活跃的身分。它相似地抗间接核分裂药物秋水仙碱。 的神秘的互换安排,它对细管加里的秋水仙碱接合位点有很高的近似。。论述看见,磁心棉纸内皮细胞与NO的生理特色,康普瑞汀可有专一性地减少肿 磁心细管加里的接合、内皮细胞骨架安排和榜样的使变酸,扶助向上移动船透过性、扰 乱血流,可领到磁心船内皮细胞凋亡。,继发性磁心细胞亡故,康普瑞汀是 合理地船不会冒犯无论哪个人的,它具有很高的抗磁心活跃的。。论述还看见,康普瑞汀起效剂 量低,适合时毒性较小。,具有辽阔的临床适合远景。。除了合理地康普瑞汀及其 诱导剂的水溶性,他们的临床适合是限度局限的。,从此处,其水溶性诱导剂或前药设计 和预备是眼前的论述热点。经对持续存在技术的著作检索看见,到目前为止中外著作报道的水溶性康普瑞汀衍生 群众的论述仅限于汽水的设计和分解。取得专利权号:W0206269。日前有 取得专利权应用已向3启动。,酯键或酰胺键改性的0个位点应用号 。美国氧公司取得专利权号:W0206269设计并分解了康普瑞汀A-4的磷 酸盐前药康普瑞汀A-4汽水(combretastatin A-4 phosphate, CA-4P),它已进入M期临床试验。。CA-4P尽管提升了康普瑞汀A-4的水溶性,但其 脂溶性差,进入细胞并加工其美德是不容易的。。formula see original document page 6张建存与中国1971取得专利权应用应用号聚氧乙烯化抗溶胀 瘤使严重及其预备办法》启动了关于康普瑞汀的3”-0位中止酯键或酰胺键加以润色 的论述,设计并分解了聚氧乙烯酯键或酰胺键加以润色的康普瑞汀前药,本看见的结成 成办法是直的在康普瑞汀的母体上衔接侧链,对辩证的的必需品高高的。看见目录本看见回答持续存在分解技术的不可又康普瑞汀及其诱导剂的水溶性较差,而 其汽水前药的脂溶性差,装备一种水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂及其制 备办法。本看见中两性多聚物小分子聚氧乙烯与康普瑞汀苯环3”-0位的羟氢氧基以 醚键合,从便于使用的易得的辩证的动身失掉水溶性明显提升的新康普瑞汀相似物,合 成路途短,经营便于使用的,屈服高,具有活跃的的顺式制作具有很强的专一性。,大体上私有财产安康。 普雷丁脂溶性的论述。本看见是及格以下技术培养购置物的本看见所述的抗磁心药物康普瑞汀的水溶性诱导剂,用于拥护者安排的使严重 i-IV及格formula see original document page 6I rOH或OCH3或H R3= H或OCH3formula see original document page 6II R2= OH或OCH3或H R3=H或OCHsR4=0H或OCH3或NH2 R5=OH或OCH3或NH2或HR4= 0H或OCH3或NH2 R5=OH或OCH3或NH2或HIIIV,时髦的RfOH或OCH3或H R3= H或OCH3R4= OH或OCH3或NH2 R5=OH或OCH3或NH2或H Y= OH或CN或CH3或H或F Z= OH或CN或CH3或H或F,时髦的RfOH或OCH3或H R3= H或OCH3R4= OH或OCH3或NH2 R5=OH或OCH3或NH2或H DH2或COE=0或S或NH或CH2或CO。 F=0或S或NH或CH2或CO。 神秘的互换安排从一边至另一边,X可以是O或S或NH。,R式量为150。 400的 无论哪个一种小分子通过单独的若干阶段来发展链或支化或多臂多线染色体的GLY。本看见所触及的抗磁心药物康普瑞汀的水溶性诱导剂的预备办法,特意用于 本看见序列改变苯醋酸。、序列改变的异香兰素是根源辩证的。,缩合组织(E)-取序列改变乙烯基苯酸, 之后中止了单木精聚氧乙烯(MPEG)的活化。,磺木精封端单木精聚氧乙烯的组织 物,与(E)-取序列改变乙烯基苯酸的预留的羟氢氧基(或乙硫醇基或胺基)及格醚键接合又与 烃基的键上的羧基及格酯键键合。,碱法脱除羧基中木精聚氧乙烯,最后的将羧基 腐肉,失掉两性多聚物小分子加以润色的抗磁心药物康普瑞汀的水溶性诱导剂。 所述的聚氧乙烯,式量为150。 400道尔顿及格。 所述的聚氧乙烯,它是一种通过单独的若干阶段来发展链或用枝形叶脉刺绣花纹装饰或多臂聚氧乙烯。。 本看见的上述的预备办法。,包以下过程包含在内。(E)-取序列改变乙烯基苯酸的预备序列改变苯醋酸和异香兰素或序列改变的异香兰素在酸酐和弱碱性在某种需要量下,及格激烈CONDEE可以失掉缩合(E)序列改变的乙烯基苯酸。;
② Monomethylpolyethylene glycol(MPEG)活化单木精聚氧乙烯,对甲苯氯化硫酰的反功能力,活化单木精聚氧乙烯的组织,对甲苯磺酸单木精聚氧乙烯;③ 以醚键合的单木精聚氧乙烯加以润色的(E)-取序列改变乙烯基苯酸的预备活化的单 木精聚氧乙烯在碱性激烈在某种需要量下发起攻击过程①中(E)-取序列改变乙烯基苯酸预留的羟氢氧基(或乙硫醇基或胺基)和羧基,醚键与羟氢氧基键合、酯键与链烯上的羧基贯。 合,酯键的碱水解。,成酸性,失掉以醚键合的单木精聚氧乙烯加以润色的(E)-取 序列改变乙烯基苯酸;④ 两性多聚物小分子加以润色的抗磁心药物康普瑞汀水溶性诱导剂的预备过程 ③中所得单木精聚氧乙烯加以润色的(E)-取序列改变乙烯基苯酸在铜触媒剂和喹啉功能下,发 脱羧反功能力去除羧基,瞄准制作使严重I或N-单木精聚氧乙烯是OB。 -康普瑞汀。⑤ 烯键上加以润色的单木精聚氧乙烯-康普瑞某一事项物诱导剂预备过程④中所得的醚 键衔接的单木精聚氧乙烯-康普瑞汀及格烯键上的环化、开环、序列改变或再硬化 几步,失掉本看见的瞄准制作使严重Ⅲ或Ⅳ: 醇-康普瑞某一事项物诱导剂。过程①中,酸酐反应物是氧化乙酰。,马来人酸酐,或丁酸酐。过程①中,反功能力气温为140。。 170°C,反功能力工夫为2。。 4小时。过程③中,所述(E)-取序列改变乙烯基苯酸与活化的单木精聚氧乙烯的防波堤比为1: 2.1 1: 3。过程 中,铜触媒剂为铜粉。,或杂芬油铜,或铬酸铜。过程④中,脱羧是在碱性高沸腾解释喹啉AN中中止的。; 反功能力气温为200。 230℃;反功能力工夫2。。 7小时。本看见所述的两性多聚物小分子加以润色的抗磁心药物康普瑞汀水溶性诱导剂的表征办法列举如下1、 氢1H核磁共振。核磁共振氢谱、碳谱核磁共振(13C-NMR)与质谱 (MS-ES)神秘的互换安排表征。;2、 两性O加以润色的水溶性抗磁心分子的配给 药物康普瑞某一事项物诱导剂前药的浓度互换决定其在水做成某事溶度。
本看见所述的两性多聚物小分子加以润色的水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂的预备路途列举如下:formula see original document page 9时髦的RfOH或OCH3或H R3= H或OCH3 R4= OH或OCH3或NH2 R5=OH或OCH3或NH2或H Y= OH或CN或CH3或H或F Z= OH或CN或CH3或H或F D=CH2或COE=0或S或NH或CH2或CO F=0或S或NH或CH2或CO X=0或S或NHR双式量150 400道尔顿标题的子通过单独的若干阶段来发展链状或枝状或多臂状聚氧乙烯基。本看见本小防波堤显示的良好抗脂。
和亲船只,以醚键合加以润色抗磁心药物康普瑞汀及其诱导剂,失掉新的康普瑞汀 使严重。本看见的分解办法与分解道路途R中止了比得上。,辩证的易得,分解路途 线短,经营便于使用的,高总动力,为 ,具有活跃的的顺式制作的专一性 强,根本私有财产了康普雷丁脂溶性的论述。醚键不乱化,外部的工作平台,收益表 基准使严重的块不乱性,照顾贮存和预备杂多的药物制剂。。用本看见的办法中止改性。 所得的瞄准使严重水溶性比加以润色前的康普瑞汀及其诱导剂至多提升倍。
某一事项履行方法
上面对本看见的履行例作某一事项阐明本履行例在以本看见技术培养为上述各点下中止履行,装备了某一事项的购置物办法和某一事项的经营过程。,除了,本看见的防护排序不受限度局限。 上面装备容器。。 履行例1(Z)-3,-0-口-[2-(2-甲氧含乙氧基的)含乙氧基的]乙基l康普瑞汀A-4的预备。将3,4,5 -三甲氧苯醋酸, )和异香兰素(, 接合点反功能力瓶。,接合点三乙胺()和氧化乙酰(5ML),氮防护下,混合散去,激烈至140。C反向流2小时。中止反功能力,室温葬,接合点强氨(7ML)测反功能力液pH值为8。,在45℃搅拌1小时。,冷至室温,添加浓氢氯酸(6ML)测pH值为2。,沉淀出宽宏大量的淡黄色沉淀。,室温搅夜。过滤沉淀,无水含酒精的饮料再结晶作用,嫩黄色细针状水晶般的旧- 3 -(3),羟氢氧基4,甲氧苯基)-2(3),4″,5’-三甲氧苯基- 2丙烯酸, 腿o1),屈服。购置物水晶般的, n散去,N-二木精甲酰胺(12ML),滴接合点单木精聚氧乙烯对甲苯磺酸酯(单木精聚氧乙烯式量为150道尔顿)(,)中,杂芬油钾粉体的添加, ),搅拌。氮防护下,激烈至8(TC反向流5小时),中止激烈,合理地葬至室轻易可得的解释挥发。,接合点1M火碱溶解(20ml),50岁。搅拌工夫,降室温气温,接合点浓氢氯酸测pH至L,搅夜。两氯木精萃取,无机相水、饱和的食盐溶解洗濯,枯后无水芒硝的挥发,黄色立体(E)- 3 -(3),-口-[2-(2-甲氧含乙氧基的)含乙氧基的]含乙氧基的}-4,甲氧苯基)-2(3),4″,5三甲氧苯基- 2丙烯酸, ),屈服。立体立体, 放入反功能力瓶。,添加铜粉, )
Quinoline和喹啉,搅拌,氮防护下,激烈至20(TC反向流2小时),中止反功能力。降 室温气温,醋环境技术应用中心GOML萃取,无机相及格纤毛虫土助滤剂过滤,结合解释洗濯。 洗濯过滤渣,红褐色过滤。过滤挥发群众的解释。,1M氢氯酸洗濯,水相醋酸 乙基萃取,复合无机相,饱和的杂芬油氢钠溶解、饱和的食盐溶解洗濯,无水蓝矾 钠枯,过滤,挥发枯无机相,失掉一种红褐色抗流变气体。。硅胶柱层析(二氯木精)使洁净 烃基的木精=150 1淋洗,嫩黄色冻胶立体(Z)- 3,-(H2-[2-(2-甲氧含乙氧基的) 含乙氧基的]乙基卜康普瑞汀A-4 (299mg, ),屈服。路途总动力 。2mg失掉的立体,溶于250ML25'C的去离子水,200岁 370波长扫描,找到正确的最大吸取波长。、ax。6种不同的浓度战利品的预备,在该波长下测吸发光体。,绘制浓度(战利品块) 吸发光体基准使成曲线;之后预备4个不同的的战利品。 块饱和的战利品,绘制浓度(战利品块) 程度吸取线,浓度(战利品块) 吸发光体基准使成曲线切牌之点,即,该使严重在25'C去离子水做成某事饱和的浓度。,计 当作其水溶性是(Z)-康普瑞汀A-4的倍。神秘的互换安排如表达L所示。,特局部参量为THNMR(400 Hz)。, CDC13) S 6.87 (DD), 1H, J=, 2.0 Hz, 6’-ARG, (d, 1H, J=2.0 Hz, 2匿迹ARH, (d, 1H, J= Hz, 5’-ARH, (s, 2H, 2″&6″-Arii), (d, 1H, J=1, la-H), (d, 1H, J=12.0 Hz, L'-IJ), (t, 2H, J=4.8 Hz, -Q^-), (s, 6H, 4,&4,,-Ar-OC|i3), (t, 2H, J=5.0 Hz, -CH2-), (m, 8H, CH2&3″&5,,-Ar-OCH3), (m, 4H, 淇2, (m, 2H, -CH2-), (s, 3H, -OC压);13CNMR(100 Hz, CDC13) S 153.1(2X), , 14, , , , , , , , , (2X), , , , , , , , , (3X) MS(ES) m/z=485 [M+Na]+, calcd for C25H3408, 462.23formula see original document page 11 履行例2(Z)&(E)-3,-CH2-[2-(2-口-[2-(2-甲氧含乙氧基的)-含乙氧基的]含乙氧基的〉含乙氧基的)-乙氧 基]乙基卜康普瑞汀A-4。提及要求1,以3,4,5-三甲氧苯醋酸和异香兰素为根源辩证的,醋酐改性 为丙酸酐,反功能力气温变为15(Tc)。,反功能力需要量反而3小时。,那个需要量稳定,变成浅薄 黄色细针状水晶般的(E)- 3 -(3),羟氢氧基4,甲氧苯基)-2(3),4″,5三甲氧苯基丙烯- 2 酸。提及要求1需要量,木精甲苯磺酸甲酯(单木精聚氧乙烯) 量为296道尔顿(6g), )反功能力,布朗抗流变气体。硅胶柱色谱涤罪(B) 醋环境技术应用中心=50 1淋洗,黄色玻璃质气体(E)- 3 -(3),-口-[2-(2-(2-[2-(2-甲氧乙 氧(含乙氧基的)含乙氧基的}含乙氧基的[含乙氧基的]含乙氧基的} – 4,甲氧苯基)-2(3),4″,5三甲氧 苯基苯基)2丙烯酸,屈服。提及示例L,经装束的反功能力气温为22(Tc)。,反功能力工夫为5小时。,铜触媒剂的改性 杂芬油铜,硅胶柱色谱涤罪(B)环境技术应用中心木精=120: 1淋洗,那个需要量稳定,制 备(Z)&(E)-3,-0-口-[2-(2-口-[2-(2-甲氧含乙氧基的)-含乙氧基的]含乙氧基的〉含乙氧基的)-含乙氧基的] 乙基卜康普A-4混杂的事物,屈服, Z:E为35:12,褐色冻胶立体。路途 总屈服。提及要求1,水溶性是(Z)-康普瑞汀A-4的倍。神秘的互换安排如式2所示,表征参量是formula see original document page 12OM-履行例3(Z)和(E)- 3,-0-(l,3-二口-[2-(2-甲氧含乙氧基的)含乙氧基的]乙基)丙二醇-2-基)-康普 瑞汀A-4。提及要求1,以3,4,5-三甲氧苯醋酸和异香兰素为根源辩证的,醋酐改性 为了丁算淦,反功能力气温变为170℃。,反功能力工夫反而4小时。,那个需要量稳定,变成浅薄 黄色细针状水晶般的(E)- 3 -(3),羟氢氧基4,甲氧苯基)-2(3),4″,5三甲氧苯基丙烯- 2酸。提及要求1需要量,一木精聚氧乙烯对甲苯磺酸(DOBM) 400道尔顿的式量, )反功能力,得嫩黄色立体。硅胶柱色谱涤罪 (二氯木精)木精=100 1淋洗,失掉留出空白处立体(- 3 – { 3),-[1,3- 二(3),6,9 -三氧癸基 Alkyl)丙三醇基2∶4,甲氧苯基} – 2(3),4,,,5三甲氧苯基丙烯- 2酸,屈服90%。提及示例L,装束反功能力气温为23(TC,反功能力工夫反而7小时。,铜触媒剂改性 铬酸铜,硅胶柱色谱涤罪(B)环境技术应用中心木精=100: 1淋洗,那个需要量稳定, (Z)和(E)- 3的预备,-0-(l,3-二口-[2-(2-甲氧含乙氧基的)含乙氧基的]乙基》丙二醇-2-基)-康普 A-4混杂的事物,屈服5%,Z:E为37:59,褐色冻胶立体。路途总动力。提及要求1 ,水溶性是(Z)-康普瑞汀A-4的倍。神秘的互换安排如表达3所示。,特局部参量为核磁共振(400 Hz), DMSO-d6): S 6.卯(d, 1H, J=Hz, 6’-ARG, 6,87 (d, 1H, J=2.0 Hz, 2’-ARH, (d, 1H, J=, 5’-ARH, (s, 2H, 26状况ARH, (d, 1H, J=12.0 Hz, la-g), (d, 1H, J=1, La’-H), (t, 1H, J=4.8 Hz, -CH-), (s, 3H, 4,阿罗查), (s, 3H, 4″-ArOCH3), (s, 6H, 3″&5″-ArOCg3), (m, 24h, -CHi-), 3,40~ (m, 4H, -CH2-), 0 (s, 6H, -OCHr); MS(ES) m/z= [M+l]+, [M+H20]+, [M+l+H20]+, [M+Na]+, calcd for C35H54013” 。formula see original document page 14向右必需品
1、一种水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂,其特局部相信,为以下使严重i-IV及格时髦的R2=OH或OCH3或H 时髦的R2= OH或OCH3或Hr3= H或OCH3 R3=H或OCH3R4=OH或OCH3或NH2 R4=OH或OCH3或NH2R5=OH或OCH3或NH2或HR5=OH或OCH3或NH2或H时髦的R2=OH或OCH3或H 时髦的R2= OH或OCH3或Hr3= H或OCH3 R3=H或OCH3R4=OH或OCH3或NH2 R4=OH或OCH3或NH2R5=OH或OCH3或NH2或HR5=OH或OCH3或NH2或HY=OH或CN或CH3或H或FD=CH2或COZ=OH或CN或CH3或H或FE=O或S或NH或CH2或COF=O或S或NH或CH2或CO。
2、 主要成分向右必需品1所述的水溶性抗磁心药物康普瑞汀的诱导剂,它的特局部是, 神秘的互换安排式中,X是O或S或NH。,R式量为150。 400道尔顿标题的 子通过单独的若干阶段来发展链状或枝状或多臂状聚氧乙烯基做成某事任一种。
3、 一种水溶性抗磁心诱导剂的预备办法,其特局部 是,序列改变苯醋酸、序列改变的异香兰素是根源辩证的。,缩合组织(E)-取序列改变乙烯基苯酸, 之后中止单木精聚氧乙烯的活化。,磺木精封端单木精聚氧乙烯的组织物,与 (E)-取序列改变乙烯基苯酸的预留的羟氢氧基或乙硫醇基或胺基及格醚键接合又与烯键上的 Carboxyl酯键接合,碱法脱除羧基中木精聚氧乙烯,最后的,售出羧基。,得 到两性多聚物小分子加以润色的抗磁心药物康普瑞汀的水溶性诱导剂-使严重I -IV。
4、 CLAI中表现的水溶性抗磁心诱导剂的预备,它的特局部是,包 以下过程包含在内。 (E)-取序列改变乙烯基苯酸的预备序列改变苯醋酸和异香兰素或序列改变的异香兰素在酸酐和弱碱性在某种需要量下,及格激烈CONDEE可以失掉缩合(E)序列改变的乙烯基苯酸。;② 单木精聚氧乙烯单木精聚氧乙烯单体,与对甲苯氯化硫酰 反功能力,活化单木精聚氧乙烯的组织,对甲苯磺酸单木精聚氧乙烯;③ 以醚键合的单木精聚氧乙烯加以润色的(E)-取序列改变乙烯基苯酸的预备活化的单 木精聚氧乙烯在碱性激烈在某种需要量下发起攻击过程①中(E)-取序列改变乙烯基苯酸预留的羟氢氧基或乙硫醇基或胺基和羧基,醚键与羟氢氧基键合、酯键与链烯上的羧基贯。合,酯键的碱水解。,成酸性,失掉以醚键合的单木精聚氧乙烯加以润色的(E)-序列改变苯乙 烯酸;④ 两性多聚物小分子加以润色的水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂的预备过程 ③中所得单木精聚氧乙烯加以润色的(E)-取序列改变乙烯基苯酸在铜触媒剂和喹啉功能下,发脱羧反功能力去除羧基,购置物瞄准制作使严重i或n——单木精聚氧乙烯-康普瑞汀;⑤ 烯键上加以润色的单木精聚氧乙烯-康普瑞某一事项物诱导剂预备过程④中所得的醚键合的单木精聚氧乙烯-康普瑞汀及格烯键上的环化、开环、序列改变或再环化 步反功能力,失掉瞄准制作使严重M或IV:改性木精化POL。 某一事项物诱导剂。
5、 主要成分向右必需品4所述的水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂的预备办法, 它的特局部是,过程①中,酸酐反应物是氧化乙酰。,马来人酸酐,或丁酸酐。
6、 主要成分向右必需品4所述的水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂的预备办法, 它的特局部是,过程①中,反功能力气温为140。。 170°C,反功能力工夫为2。。 4小时。
7、 主要成分向右必需品4所述的水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂的预备办法, 它的特局部是,过程(D中,所述(E)-取序列改变乙烯基苯酸与活化的单木精聚氧乙烯的防波堤比为1: 2.1 1: 3。
8、 主要成分向右必需品4所述的水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂的预备办法, 它的特局部是,过程④中,铜触媒剂为铜粉。,或杂芬油铜,或铬酸铜。
9、 主要成分向右必需品4或8所述的水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂的预备方 法,它的特局部是,过程④中,脱羧反功能力在碱性高沸腾解释喹啉中又在不活泼气体氮 气中中止。
10、 主要成分向右必需品4或8所述的水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂的预备方 法,它的特局部是,过程④中,脱羧反功能力气温为200。 23(TC,反功能力工夫为2。。 7小时。
全文摘要
本看见启动了一种抗磁心药物康普瑞汀的水溶性诱导剂及其预备办法,属于加入药物化学工程技术组织球体。本看见所述使严重是序列改变苯醋酸和异香兰素或序列改变的异香兰素是根源辩证的。,及格缩合失掉(E)-取序列改变乙烯基苯酸,之后用两性多聚物小分子以醚键加以润色瞄准基团,最后的脱羧或许更多的或附加的人或事物加以润色烯键失掉两性多聚物小分子加以润色的水溶性抗磁心药物康普瑞某一事项物诱导剂。它们的水溶性比加以润色前的康普瑞汀及其诱导剂有明显提升,且根本私有财产了原局部脂溶性。本看见办法辩证的易得,分解道路途短,经营便于使用的,屈服较高,具有活跃的的顺式制作具有很强的专一性。。
文档编号C07C43/215GK101157600SQ200710047688
启动日2008年4月9日 应用日期2007年11月1日 先发制人日2007年11月1日
看见者磊 傅, 张健存, 燕 邹, 尧 陈, 顾中怡 应用人:上海交通大学

再多知情稍许地

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